一例犬肾性贫血的诊断和治疗
摘要：
慢性肾病（Chronic Kidney Disease，CKD）是犬常见的临床代谢性疾病之一。本文介绍了一例由CKD引起的贫血患犬，在长达数年的病史回顾中得出的诊治体会，以期能给同行提供参考。
1. 基本信息
犬，哈士奇，9岁，雄性。常规免疫驱虫。主诉：2009年7月13日，该犬因食欲减退，连续一周出现呕吐来我院就诊。临床检查T39.0℃，排尿正常。7月16日，精神、食欲有好转，但出现多饮多尿。此后，该犬的以上症状反复发生。医嘱日常以肾脏处方粮喂食，且更换日粮与表现症状具有相关性。自2009年至2017年，该病例不定期来我院就诊。
2. 检查
2.1实验室检查--CBC
2.2 实验室检查--静脉血气结果
表 3. 静脉血气检查结果
2.3 实验室检查--生化结果
表4. 2009.7.13-2009.8.20生化结果
3. 影像学检查
3.1超声印象
犬仰卧位扫查：双肾轮廓不平滑，皮质回声增强，强于脾脏回声。皮髓分界不清。左肾长轴约5.71cm，右肾长轴约5.72cm；双肾肾盂轻度扩张（见附图1、2）。
3.2超声提示
双肾慢性肾病。
4. 诊断
综上所述，初步诊断为慢性肾病（CKD）。
5. 治疗措施
5.1纠正脱水和电解质紊乱 乳酸林格液
5.3纠正酸碱紊乱 NaHCO3
5.4缓解非再生性贫血 rhEPO 3000IU （S.C.）
6. 讨论
6.1鉴别诊断
非再生性贫血
6.1.1贫血
是指血细胞比容、红细胞数以及血红蛋白浓度下降。
6.1.2贫血的分类
根据有无再生性表现，分为再生性贫血和非再生性贫血。
6.1.3再生性贫血又可分为
a. 出血性 见于急性失血超过3天；慢性失血性贫血等。
b. 溶血性 见于丙酮酸激酶缺乏、磷酸果糖激酶缺乏；IMHA；血液寄生虫、细菌等的感染；化学物质/毒素；微血管病性溶血等。
6.1.4非再生性贫血可分为
a. 促红细胞生成素（EPO）分泌抑制 见于炎性贫血、肾衰、代谢性疾病、药物和毒物等。
b. 感染（如细小病毒）
c. 骨髓疾病 如骨髓纤维化、坏死；纯红细胞生成障碍；肿瘤等。
d. 辐射
e. 失血少于3天（再生性贫血尚未表现出再生性反应）
6.2鉴别诊断
氮质血症。
6.2.1氮质血症
是指血液、血清或血浆中的尿素和/或肌酐浓度超过参考范围。原因包括转运至肾脏的尿素和肌酐减少、内源性尿素或肌酐生成增多、尿素/肌酐清除率下降或以上情况并发。
6.2.2分类
a.肾前性 肾脏灌流不足或含氮废物产生增多
b.肾性 原发性肾功能障碍
c.肾后性 尿路阻塞或膀胱破裂
6.3 CKD引起贫血的机理
CKD是指在一个较长时间（通常3个月或以上）持续发生的的单肾或双肾的结构或功能异常（D.J.
Polzin,2011）。CKD是伴侣动物的一种代谢紊乱性疾病。同时，CKD的特征之一是出现低增生性的、渐进性的正细胞、正色素性贫血（Fiocchi et al，2017）。该研究还发现尽管多种因素会导致CKD犬的贫血症状，但是随着肾脏结构或功能的异常变化而使EPO生成减少是其中一个重要因素。
综上，CKD引起贫血的机理可以概括为：机体正常的血氧水平是处于供氧和需氧的平衡状态，一旦受到各种刺激因素（如组织缺氧），耗氧增加，出现血氧含量减少。位于肾脏的肾小球周围毛细血管内皮细胞感受到这种变化，便合成和分泌更多的EPO，后者随血液循环进入骨髓，促进骨髓中网织红细胞前体和血小板前体成熟分化，并在红细胞前体分化时诱导血红蛋白的合成。EPO释放的增加最终会使红细胞压积、红细胞数量以及血小板计数升高，更多的红细胞参与氧的运输，血氧含量也逐渐上升，最后回到正常的血氧水平。Fiocchi 等的研究发现：贫血程度与血清肌酐浓度呈正相关。而本文所提的病例属于中度贫血，其血清肌酐浓度超出参考范围上限2-3倍，这与上述研究是比较一致的。Fiocchi
等还提到重度贫血除了引起嗜睡、厌食和虚弱等症状外，还会减少运输到剩余肾脏的氧，从而加剧CKD的发展。因此，为了防止病情进一步恶化，适时输血治疗是非常关键的。
6.4 EPO的作用机制
Fiocchi 等报道Epoetin alfa（epoetin）是第一种应用于人医和兽医的红细胞生成刺激物 （ESA），但现在基本被darbepoetin alfa（darbepoetin）所取代，因为后者的半衰期是前者的3倍，且用药剂量小。Darbepoetin是一种人工合成的重组人红细胞生成素类似物，其本质是一种糖蛋白。如前所述，当组织缺氧时，EPO生成增加刺激骨髓产生更多红细胞前体，后者被释放入血后变成熟，更多的红细胞携氧，最后血氧回到正常范围，EPO生成减少。
6.5 EPO的最佳使用时机、给药时间和剂量
对于猫而言，有贫血症状且PCV小于20%时开始使用。初始剂量为100U/Kg，SC，每周3次。随时监测PCV，当达到目标PCV参考范围30-40%下限时，注射频率减为每周2次。依据贫血程度，一般需要治疗3-4周才会恢复到目标PCV范围。
对于犬而言，推荐剂量是参照人类和猫的推算得出的范围：0.45-1.5ug/kg/wk
，SC。目前文献报道的PCV目标范围是25-40%不等。一旦达到目标PCV，即降低给药频率，以最长的给药间隔维持PCV在目标范围内。
6.6 使用EPO的不良反应
有研究报道，人使用ESA的不良反应有：铁缺乏、高血压、中风、呕吐、腹泻、红细胞增多、高血钾、皮肤反应以及纯红细胞再生障碍（PRCA）。犬和猫被报道的不良反应包括呕吐、高血压、癫痫/痉挛、发烧和PRCA。尽管在纠正慢性肾衰（CRF）引起的贫血初见成效，但是使用rhEPO（人用促红细胞生成素）治疗1-3个月后，最高可达50%的犬猫的体内会产生相应抗体。因为抗体可以与动物自身的EPO发生交叉反应，这样导致的贫血较治疗前会更严重。
7. 总结
肾脏是机体重要的代谢器官，除了能够形成尿液、清除代谢废物外，还能调节体液和电解质平衡。同时，肾脏也分泌EPO等激素参与机体内分泌的调节。发生CKD时，肾脏的以上功能逐渐丧失。从该病例的诊治过程中，不难发现，其贫血程度（见附表1）基本处在轻到中度之间。临床上诊断CKD通常要进行生化肾指标、血清电解质浓度和血液pH、尿常规及肾脏影像学检查，我们综合以上检查结果，采取注射EPO治疗，也收到较好的效果，后期的网织红细胞计数在不断升高。该病例于2017年4月26日复查，HCT已上升到42.2%，RBC和HGB也处于参考范围以内。
目前，在CKD引起的贫血治疗中，EPO和离子补充疗法是主要手段。但介于EPO的价格非常昂贵、需要冷藏保存以及不能口服给药而是频繁皮下注射，这在一定程度上限制了其临床应用。在人医上，Medgenics公司已发明了仅需患者自身组织，运用基因疗法就能持续生产和运输的诸如EPO等蛋白制剂。在兽医临床，尚未有此类研究的报道，期待不久后会有更多的研究应用到本病的诊疗上。
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